研究人员确定了犬膀胱癌的新遗传罪魁祸首

研究人员已经确定了与犬膀胱癌亚群相关的新基因突变。他们的发现对早期癌症检测以及狗和人类的靶向治疗都有影响。该研究发表在PLOS Genetics杂志上。

先前的研究表明，85%的犬尿路上皮癌(一种膀胱癌)在名为BRAF的基因中共享一个特定的突变。这种突变(称为V595E)是由BRAF遗传密码中的错误引起的，其中DNA序列中正常的“T”核苷酸被“A”取代。BRAF V595E突变导致称为MAPK的遗传信号通路异常激活，导致不受控制的细胞生长或增殖。

“从本质上讲，BRAF V595E产生一种异常蛋白质，指示细胞继续分裂，形成肿瘤。因此，如果在85%的犬尿路上皮癌中检测到BRAF基因中的这种单核苷酸替代，为什么不是在所有犬尿路上皮癌呢?“北卡罗来纳州立大学奥斯卡·J·弗莱彻比较肿瘤学遗传学杰出教授、该研究的通讯作者Matthew Breen问道。“病理学家认为那些有这种突变的癌症和没有这种突变的癌症之间没有区别，那么另外15%是怎么回事呢?”

研究小组研究了28例没有BRAF V595E核苷酸替代的犬尿路上皮癌，希望确定可能导致这些肿瘤的其他DNA序列突变。研究小组发现，13例病例中有28例(46%)具有不同类型的突变，其中少量核苷酸被删除，例如句子中缺少单词。这些缺失突变发生在BRAF基因的其他地方，或者发生在MAPK通路中的另一个重要基因MAP2K1中。

“这项工作确定了15%的犬尿路上皮癌中大约一半的突变，这些癌没有BRAF V595E突变，”该研究的第一作者Rachael Thomas说。“来自人类癌症的证据表明，这些缺失会产生异常蛋白质，这些蛋白质可以启动不受控制的细胞增殖并导致肿瘤 - 基本上与V595E的最终结果相同。我们开发了一种实验室检测方法，可以同时检测替换和缺失突变，以扩大我们在狗身上早期检测这些癌症的机会。

但这并不是唯一的好消息。了解哪些突变与癌症有关可能会导致更精确，更有效的治疗。

“例如，我们知道，在患有BRAF V600E突变(相当于犬V595E突变的人类)的癌症患者中，某些类别的治疗药物比其他药物更有效，”Breen说。“在BRAF和MAP2K1中具有相应缺失突变的人类癌症更容易受到不同治疗类别的影响。因此，能够根据潜在的遗传变化来区分犬癌，可能使我们能够考虑在疾病的早期阶段为我们的狗选择最合适的药物。

研究人员的下一步将是尝试确定能够有效靶向具有这些最近发现的突变的犬膀胱癌的药物。他们还将继续为其余7%的犬膀胱癌病例寻找潜在的遗传原因。

“这项研究阐明了MAPK途径在至少93%的犬膀胱癌中的重要性，”Breen说。“看看剩下的7%会发生什么会很有趣。

有趣的是，虽然狗癌和人类癌症具有相关的突变，但它们不一定发生在相同的肿瘤类型中。例如，虽然 BRAF V595E 常见于犬尿路上皮癌，但在人群中 V600E 主要发生在黑色素瘤中。“这强调了使用多种方法来研究癌症的重要性，”托马斯说。

“看看不同物种中不同类型的癌症共有哪些遗传缺陷 - 不仅要考虑癌症在体内的哪个部位，还要考虑癌症DNA本身可以告诉我们什么。我们也可以从这些方面考虑治疗方法，这扩大了探索人类疗法用于癌症狗的机会，反之亦然。